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染色体异常概述

什么是染色体?什么是染色体异常?


染色体是组成细胞核的基本物质,是基因的载体。人类体细胞有23对染色体,其中22对为男女所共有,称为常染色体;另外一对为决定性别的染色体,男女不同,称为性染色体;男性为XY,女性为XX。

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人类染色体核型图


体细胞或性细胞内染色体发生异常改变称为染色体异常,可分为数目异常和结构异常两大类。染色体异常可以自发地产生,称为自发突变;也可以通过物理的、化学的和生物的诱变作用而产生;还可以由亲代遗传所致。

染色体异常与哪些疾病相关?

染色体是组成细胞核的基本物质,是遗传物质基因的载体。在细胞复制过程中如果染色体不能正确分离或是出现断裂以及再次连接,就会导致染色体异常。染色体异常一般可以分为结构异常或数目异常。染色体结构异常主要是由于染色体的断裂和错误连接所引起的。染色体结构异常主要包括缺失、重复、易位、倒位、等臂染色体等类型。

染色体数目或结构异常所致的疾病被称为染色体疾病。染色体疾病会影响机体的多个方面,其中最主要与自然流产、不育不孕、微缺失、微重复综合征等具有较高的相关性。




NGS染色体异常检测与无创产前DNA检测有何异同?

无创产前DNA检测,仅检测胎儿T21、T18、T13;NGS染色体异常检测应用领域与范围广于无创产前DNA检测,不仅应用于产前检测,也可应用于流产原因查找、染色体疾病检测、不孕不育病因排查等各方面,NGS染色体异常检测可检测大于100Kb的CNV及全部染色体非整倍体,在产前检测方面,NGS染色体异常检测为有创取样,样品为绒毛、羊水、外周血等。



NGS染色体异常检测的应用领域有哪些?

NGS染色体异常检测的应用领域有哪些?


产前检测:全面排查孕期胎儿染色体异常,科学指导本次妊娠;

流产组织检测:分析自然流产、异常妊娠的原因,指导再次生育;

未成年人/成人检测:为不良孕产史、不孕不育、表型异常等查找遗传学原因。


NGS染色体异常检测的检测范围?


1、全部23对染色体的数目异常;

2、0.1M以上染色体缺失/重复以及大于5%的嵌合体;

3、不能检测染色体平衡易位、罗氏易位、倒位,单基因病、多基因病,以及D/G组染色体短臂等。



NGS染色体异常检测报告参考了哪些数据库?

NGS染色体异常检测报告参考了哪些数据库?


OMIM:http://www.omim.org/

DECIPHER:https://decipher.sanger.ac.uk/

ISCA:http://dbsearch.clinicalgenome.org/search/

DGV:http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home

GeneCards:http://www.genecards.org/


NGS染色体异常检测与其他临床检测技术有何不同?

NGS染色体异常检测与其他临床检测技术有何不同?


方法对比

NGS染色体异常检测遗传咨询路径

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NGS染色体异常检测报告如何解读?


正常:该样本在全基因组范围内未发现致病性染色体缺失/重复。

染色体非整倍体数目异常:染色体非整倍体数目异常往往伴随着严重的临床表现,相关的临床表现请参考检测报告。

致病CNV:数据库中检索,发现该CNV与某种已知的染色体疾病相关,相关的临床表现请参考检测报告。

CNV多态性:存在CNV变化,一般表现为“良性”,很大可能不表现为患病。

未知CNV:该CNV在数据中检索,未发现相关遗传信息,不能确认其患病与否,后续可抽取父母外周血,确认该“未知”CNV的来源。



NGS染色体异常检测的检测范围?

1、全部23对染色体的数目异常;

2、0.1M以上染色体缺失/重复以及大于5%的嵌合体;

3、不能检测染色体平衡易位、罗氏易位、倒位,单基因病、多基因病,以及D/G组染色体短臂等。


【实例实说】寻找流产背后的真凶

随着生活质量的提高及生活节奏的加快,一些已孕女性中会出现“胚胎停育”或“反复性流产”的情况,满满的期待终不敌现实的残酷落空。为什么胚胎会停止发育呢?是伤害到他了还是饿到他了?为什么一而再再而三的保不住孩子呢?

生活中不少妈妈也遇到过类似的问题,尤其是高龄孕妈,下面不妨和小编一起来解读临床实例,找出流产背后的真凶。


【临床信息】

女,30岁,12w+3,G1P0,无家族遗传病史

【检测样本】

绒毛组织

【检测方法】

流产物低深度全基因组测序技术(CNV-seq)

【检测结果】

16号染色体p13.3处存在1.05Mb缺失(chr16:g.510001_1560000del)


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【结果分析】

16号染色体短臂存在1.05Mb缺失,数据库及文献检索显示:该片段包含UBE2ICACNA1HCLCN7等54个基因/基因片段,其中43个为蛋白编码基因,符合1A(0分),3C(0.9分),UBE2I基因预测为单倍剂量不足基因,符合2H(0.15分)。综上,该CNV总计1.05分,根据ACMG-ClinGen CNV分类指南的打分规则,该CNV分类为致病性变异。

检测结果显示,流产胚胎存在染色体片段缺失或重复(CNVs),本次流产可能是由胚胎染色体片段缺失或重复引起。若为初次流产,则该CNV偶发可能性较大,建议积极调理身体,正常备孕,远离高危环境,避免不良生活作息。若多次出现相同原因流产,建议双亲进行染色体检测;若双亲染色体检测未见异常,可确定本次流产胚胎CNVs为偶发突变,建议排查其他因素后积极备孕;若双亲一方染色体检测出相同CNVs,且其表型正常,则该CNVs良性可能性较大,但不排除该CNV在不同个体间的表现度差异;若双亲一方携带染色体结构变异(平衡易位、倒位等),可在医生指导下考虑辅助生殖或在自然受孕早期进行产前诊断。

【案例随访】

追溯夫妻双方外周血CNV-seq检测,结果表明夫妻双方样本在全基因组范围内未发现致病性染色体缺失/重复。

女方外周血样本CNV-seq检测结果:


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男方外周血样本CNV-seq检测结果:


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与此同时,为排除夫妻双方是否有平衡易位、倒位的可能性,夫妻双方加测了外周血核型分析,核型分析结果表明夫妻双方均为正常核型。

女方外周血核型分析结果图:


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男方外周血核型分析结果图:


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家系遗传学分析结果:综合父母样本结果,判定该流产物的致病性CNV为新发突变,非父母遗传所致。因为是初次流产,则该CNV偶发可能性大,建议积极调理身体,正常备孕,远离高危环境,避免不良生活作息。

2019年4月发布的《低深度全基因组测序技术在产前诊断中的应用专家共识》提到CNV-seq技术适用范围包括“流产物、死胎或死产胎儿组织需明确遗传学病因者”。因此对于“胚胎停育”或者“反复性流产”人群,建议保留流产物样本进行CNV-seq检测并结合家系遗传学分析,以便全面排查本次流产原因。

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